Probiotyki i ich rola we współczesnej medycynie cz.1

Odkrycie przez Fleminga penicyliny w 1928 roku zapoczątkowało erę antybiotykoterapii, która przez długi czas wywoływała euforię w medycynie. Liczne choroby o podłożu bakteryjnym, uważane dotychczas za śmiertelne stały się całkowicie uleczalne, poprawiła się długość i jakość życia.

Szybko się okazało, że bakterie nie powiedziały jednak ostatniego słowa. Już ojciec antybiotykoterapii zaobserwował, iż szczepy gronkowca poddane działaniu penicyliny wykształcają mechanizmy obronne, w wyniku czego antybiotyk staje się nieskuteczny. W chwili obecnej wielooporność bakteryjna jest jednym z największych problemów medycznych. Ograniczona ilość nowych leków i uodparnianie się kolejnych szczepów może sprawić, że wkrótce zakażenia bakteryjne staną się ponownie tak śmiertelne jak przed niespełna stu laty. Trwają więc intensywne próby poszukiwania nowych metod eliminacji patogennych bakterii. Jednymi z najbardziej obiecujących kandydatów wydają się być probiotyki, czyli szczepy bakterii o udowodnionych właściwościach prozdrowotnych. Innymi słowy, być może wkrótce okaże się, że będziemy zwalczać bakterie za pomocą bakterii.

Obecnie obowiązująca definicja probiotyku z 2001 roku mówi, że są to żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza (1). Należy jednakże w tej definicji uwzględnić wyniki badań wykazujących prozdrowotny wpływ szczepów martwych (poddanych radiacji) lub samego DNA bakteryjnego (2). Probiotyki często bywają nazywane żywnością czynnościową.

Do najczęściej wykorzystywanych mikroorganizmów probiotycznych zalicza się:

• bakterie z rodzaju Lactobacillus (np. L. casei, L. acidophilus, L. johnsonii, L. rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri )
• bakterie z rodzaju Bifidobacterium (np. B. bifidum, B. infantis, B. longum, B. breve, B. adolescentis)
• Lactococcus lactis
• Streptococcus thermophillus
• Saccharomyces boulardii
• Enterococcus faecium
• niepatogenne szczepy Escherichia coli (np. E. coli Nissle 1917)

Aby dany szczep bakteryjny można było uznać za probiotyczny spełnionych musi zostać szereg wymagań:

• bezpieczeństwo stosowania
• korzystne oddziaływanie na zdrowie
• ludzkie pochodzenie
• odporność na warunki panujące w przewodzie pokarmowym
• adherencja i zdolność do kolonizacji nabłonka jelitowego
• wysoka aktywność antymikrobiologiczna

Uważa się obecnie, że najważniejszymi kryteriami wyboru dobrego szczepu probiotycznego jest potwierdzona historia bezpiecznego stosowania produktu oraz rzeczywista efektywność w kształtowaniu zdrowia. Należy kierować się wynikami badań ukazujących skuteczność danego drobnoustroju probiotycznego w profilaktyce lub terapii określonych jednostek chorobowych. Błędem jest przypisywanie korzystnych właściwości probiotycznych (np. skracanie czasu trwania biegunek) wszystkim bez wyjątku probiotykom, podczas gdy rzeczywistą skuteczność w tym zakresie przedstawiają jedynie określone szczepy. Innymi słowy, wyników badań uzyskanych dla danego drobnoustroju nie można ekstrapolować na inne szczepy, nawet blisko spokrewnione. Optymalnym postępowaniem byłoby ponadto określenie stosunków jakościowych i ilościowych flory przewodu pokarmowego przed rozpoczęciem probiotykoterapii. Pozwala to bowiem na ustalenie które drobnoustroje występują w niedoborze i podjęcie ukierunkowanej suplementacji. Olbrzymi udział w skuteczności probiotykoterapii ma też dawka zastosowanego preparatu. Dla wywarcia pożądanego efektu konieczne jest stosowanie preparatów zawierających minimum 108jtk/ g produktu (jtk – jednostki tworzące kolonię).

Ostatnie kilkanaście lat to etap rosnącej popularności bakterii kwasu mlekowego. Oprócz możliwości wykorzystania ich antagonistycznych właściwości względem mikroorganizmów chorobotwórczych probiotyki znajdują również zastosowanie w stymulacji układu immunologicznego, łagodzeniu reakcji alergicznych oraz likwidacji dysbiozy w przewodzie pokarmowym. Skąd bierze się taka wielowymiarowośc działania probiotyków? Są to mianowicie szczepy, które oryginalnie wywodzą się z mikroflory przewodu pokarmowego, czyli tzw. flory autochtonicznej. Rola bakterii autochtonicznych w utrzymaniu homeostazy organizmu jest ogromna. Drobnoustroje zasiedlające jelita są praktycznie jedynymi mikrobami tolerowanymi przez ludzki układ odpornościowy. W toku ewolucji wykształciły się bowiem specyficzne receptory Toll, rozpoznające struktury charakterystyczne dla Procaryota (bakterie, wirusy, grzyby). Połączenie receptora z domeną bakteryjną skutkuje aktywacją układu odpornościowego, mającą na celu eliminację obcego organizmu z ustroju. Jedynym miejscem gdzie reakcja ta nie zachodzi jest przewód pokarmowy.

Płód rozwijający się w macicy jest jałowy. W trakcie porodu następuje pierwszy kontakt człowieka ze środowiskiem bakteryjnym, najczęściej w wyniku kontaktu z drogami rodnymi matki. Kolonizacja przewodu pokarmowego inicjowana jest przez drobnoustroje, które dziecko przejęło z jej organizmu oraz z otoczenia. Drobnoustroje te nie tylko nie są eliminowane przez układ odpornościowy, lecz odgrywają wysoce istotną rolę w aktywacji tego niedojrzałego jeszcze układu u noworodka. Mikroorganizmy kolonizujące przewód pokarmowy dziecka są jednymi z pierwszych antygenów, pobudzających układ immunologiczny do dojrzewania. To nie jedyna rola flory autochtonicznej. Obecność bakterii fermentujących jest bardzo ważna dla nowo narodzonego dziecka, gdyż ilość wydzielanego soku żołądkowego jest jeszcze zbyt mała dla zapewnienia bariery przed wnikaniem patogenów do jelit. Bakterie kwasu mlekowego LAB (ang: lakcid acid bacteria) obniżają pH, dzięki czemu modyfikują środowisko na niesprzyjające rozwojowi patogenów. Właściwe stosunki jakościowe i ilościowe mikroflory przewodu pokarmowego są sprawą kluczową dla zdrowia. Na profil mikroflory jelitowej ma wpływ wiele czynników. Dzieci rodzone w sposób naturalny przejmują pożyteczne bakterie, jak np. Lactobacillus z pochwy matki. Dodatkowym czynnikiem stymulującym rozwój pożądanych drobnoustrojów jest karmienie naturalne. Dzieci otrzymujące mleko matki są liczniej kolonizowane przez bifidobakterie, aniżeli dzieci karmione sztucznymi mieszankami. Prawdopodobnie jest to spowodowane obecnością w kobiecym mleku tzw. czynnika bifidogennego, czyli zestawu naturalnych prebiotyków – (oligosacharydów, stymulujących wybiórczo wzrost określonych szczepów). Obecność wystarczającej ilości bakterii prozdrowotnych ma niezwykle istotne znaczenie dla prawidłowego rozwoju dziecka, a następnie osoby dorosłej, zmniejszając podatność na choroby i chroniąc przed dostępem drobnoustrojów patogennych.

Pożądane właściwości flory własnej gospodarza wykazują również szczepy probiotyczne. Korzystne efekty wynikające z ich stosowania zachodzą najprawdopodobniej na drodze następujących mechanizmów:

Konkurencja międzygatunkowa

• Rywalizacja o receptory/ modyfikacja receptorów – drobnoustroje autochtoniczne skutecznie konkurują z patogenami o receptory na powierzchni nabłonka jelitowego. Ogranicza to w znacznym stopniu ryzyko kolonizacji a w konsekwencji rozwoju zakażenia. Inną formą eliminacji drobnoustrojów chorobotwórczych jest enzymatyczna modyfikacja receptorów przez szczepy autochtoniczne co uniemożliwia połączenie niepożądanej bakterii z nabłonkiem jelitowym.
• Wytwarzanie substancji antagonistycznych względem patogenów – bakterie kwasu mlekowego wytwarzają szereg substancji eliminujących niepożądane mikroby z ustroju. Produkowane kwasy organiczne powodują zakwaszenie środowiska do wartości słabo tolerowanej przez większość patogenów. Bakteriostatycznie lub/i bakteriobójczo działają również takie metabolity jak: nadtlenek wodoru, związki systemu laktoperoksydazy czy bakteriocyny.
• Współzawodnictwo o składniki pokarmowe – bakterie autochtoniczne efektywniej wykorzystują dostępne składniki pokarmowe np. cukry proste, aniżeli mikroorganizmy potencjalnie chorobotwórcze.

Stymulacja układu immunologicznego

• Drobnoustroje rezydujące w przewodzie pokarmowym nie aktywują odpowiedzi układu odpornościowego lecz pozytywnie go stymulują dzięki czemu jest on lepiej przygotowany do eliminacji ewentualnych patogenów. Modyfikacji podlega zarówno odpowiedź komórkowa i humoralna. Obserwowana jest wzmożona synteza przeciwciał IgA i IgG oraz aktywacja procesu fagocytozy i limfocytów. Reakcje te przyspieszają i usprawniają proces eliminacji patogenów z organizmu. Dzięki zdolności określonych drobnoustrojów do stymulacji wytwarzania cytokin przeciwzapalnych (IL – 2, IL – 10) i hamowania produkcji pozapalnych (IL – 6, TNF – alfa, czy Interferonu G) dochodzi również do ograniczenia stanu zapalnego. Uważa się, że korzystne efekty płynące ze stosowania probiotyków obserwować można w tych jednostkach chorobowych w których dochodzi do zwiększonej przepuszczalności błony śluzowej jelita (np. alergia).

Uszczelnianie bariery jelitowej

• Zwiększone wydzielanie mucyny – określone probiotyki wykazują zdolność do pobudzania ekspresji mRNA MUC 2 i MUC 3, którego produktem jest mucyna – glikoproteina o działaniu ochronnym w zakażeniach o etiologii bakteryjnej. Zwiększenie ilości wytwarzanego śluzu prowadzi do zmniejszenia przepuszczalności nabłonka jelitowego. Zdolności do tego typu modyfikacji potwierdzono dotychczas jedynie w odniesieniu do szczepów LGG i L. plantarum 299V.
• Wytwarzanie substancji cytoprotekcyjnych – zdolność probiotyków do wytwarzania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz poliamim jest wysoce istotna dla regeneracji błony śluzowej nabłonka przewodu pokarmowego a w konsekwencji ograniczenia jej przepuszczalności. Poliaminy odgrywają ponadto istotną rolę w dojrzewaniu i różnicowaniu komórek.

Aktywność przeciwnowotworowa

• Eliminacja/ modyfikacja struktury mutagenów – dyskutowana aktywność przeciwnowotworowa probiotyków wynika ze zdolności szczepów do wiązania mutagenów w przewodzie pokarmowym lub całkowitej ich eliminacji na drodze rozkładu (np. nitrozaminy, pirolizaty aminokwasowe). Pozwala to na wydatnie skrócenie kontaktu pomiędzy związkiem rakotwórczym a nabłonkiem jelitowym.
• Hamowanie wzrostu bakterii wytwarzających szkodliwe enzymy- szczepy probiotyczne wybiórczo hamują wzrost i rozwój bakterii wytwarzających enzymy zaangażowane w przekształcanie struktury prokarcenogenów w kancerogeny. Wytwarzane przez prozdrowotne drobnoustroje proteazy trawią również enzymy biorące udział w powstawaniu związków potencjalnie kancerogennych (nitroreduktazy, azotoreduktazy).
• Regulacja gospodarki lipidowej – dzięki zdolności do wytwarzania hydrolaz szczepy bakteryjne wykazują korzystny wpływ na gospodarkę lipidową, prowadząc między innymi do „wytrącania” cholesterolu. Syntetyzowane enzymy biorą ponadto udział w wytwarzaniu peptydów hamujących aktywność konwertazy angiotensyny, przyczyniając się tym samym do obniżenia ciśnienia krwi.

Piśmiennictwo:

1. Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Ford. London, Ontario, Canada, April 30 and May 1, 2002
2. Madsen K., Jijon H., Yeung H. i wsp.: DNA from probiotic bacteria exerts anti-inflammatory actions on epithelial cells by inhibition of NFkB. Gastroenterol 2002, 122:A 546.
3. Brudziński J.: O występowaniu Bac. proteus vulgaris w stolcach niemowląt; próba leczenia przez podawanie hodowli bakteryjnych. Przegl Lek 1889, 48: 651–653.
4. Zychowicz C., Surażyńska A., Siewierska B., Cieplińska T.: Wpływ kultury bakteryj-nej Lactobacillus acidophilus (mleka acidofilnego) na nosicielstwo pałeczek czerwonki i durów u dzieci. Ped Pol 1975; 49: 997-1003
5. Metchnikoff E.: The prolongation of life. Optimistic studies, Wiliam Heinemann, London 1907.
6. Szajewska H, Ruszczyński M, Radzikowski A.: Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr 2006, 149: 367-372
7. Marteau RP., de Vrese M., Cellier CJ., Schrezenmeir J.: Protection from gastrointestinal diseases with the use of probiotics. Am J Clin Nutr 2001; 73 (Suppl): 430-436
8. D’Souza AL., D’Souza AL., Rajkumar C., Cooke J., Bulpitt CJ.: Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324: 1361-1366
9. Johnston BC., Supina AL., Ospina M., Vohra S.: Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub2.
10. McFarland LM.: Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhoea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22